Freispruch 1. Klasse: Sulfonylharnstoffe und kardiovaskuläre Ereignisse

Bezüglich der kardiovaskulären Sicherheit besteht zwischen dem DPP4-Hemmer Linagliptin und dem Sulfonylharnstoff Glimepirid  kein relevanter Unterschied, so das Hauptergebnis der beim amerikanischen Diabetes-Kongress (ADA 2019) vorgestellten CAROLINA-Studie. 

Die Bedeutung der Sulfonylharnstoffe (SU) bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes hat in den letzten Jahren deutlich abgenommen, da sie von den neuen Antidiabetika wie GLP-1 Agonisten, DPP-4- oder SGLT-2-Inhibitoren verdrängt wurden. Neben dem Auslösen von Hypoglykämien werden die SU angeschuldigt, kardiovaskuläre Ereignisse zu erhöhen. Diese Überzeugung basiert auf der in den Jahren 1961-1969 durchgeführten UGDP Studie, in der es durch das SU Tolbutamid zu einer Erhöhung der kardiovaskulären Todesrate gekommen war. 

Alle anderen Endpunktstudien mit SU wie die UKPDS, ADOPT, ADVANCE, RECORD oder TOSCA.IT haben keinen solchen Zusammenhang finden können. In diesen Studien wurden hauptsächlich Glibenclamid bzw. Gliclazid eingesetzt. Für Glimepirid,  den am meisten in Deutschland verwendeten SU, gab es bisher keine kardiovaskuläre Endpunktstudie. 

Auf der Jahrestagung der amerikanischen Diabetesgesellschaft in San Francisco wurde nun eine kardiovaskuläre Endpunktstudie CAROLINA erstmals vorgestellt, bei der ein DPP-4-Inhibitor mit Glimepirid verglichen wurde. In dieser randomisierten, kontrollierten doppelblinden Studie wurden 6033 Personen mit Typ 2 Diabetes über 6,3 Jahre entweder mit Linagliptin oder Glimepirid behandelt. Die eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 64 Jahre alt und hatten eine Diabetesdauer von 6,3 Jahren, 42% hatten eine bekannte kardiovaskuläre Vorerkrankung und der Ausgangs-HbA1c-Wert lag bei 7,2%. 

Im Studienverlauf gab es zwischen den beiden Behandlungsgruppen kaum Unterschiede bei den HbA1c-, Lipid- oder Blutdruckverläufen. Die mit Glimepirid behandelte Gruppe nahm im Verlauf der Studie im Vergleich zu der Linagliptingruppe um 1,5 kg an Gewicht zu. 

Kein Unterschied beim primären Endpunkt

Ereignisse des primären kombinierten Studienendpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall) traten in beiden Gruppen nahezu genauso häufig auf (Linagliptin n = 356, Glimepirid n = 363) was einer Hazard Ratio von 0,98 (95,47% CI 0,84-1,14) entspricht. Auch in diversen präspezifizierten Subanalysen waren die Ereignisraten der beiden Gruppen nahezu identisch. 

Im Hinblick auf den sekundären Endpunkt Hypoglykämie ergaben sich jedoch deutliche Unterschiede mit Raten von 10,6% in der Linagliptin- und 37,7% in der Glimepirid-Gruppe (HR  0,23, 95% CI 0,21-0,26, p< 0,0001). Diese traten insbesondere in den ersten Wochen auf, in denen Glimepirid auftitriert wurde. 

Schwere Hypoglykämien mit der Notwendigkeit von Krankenhauseinweisungen waren in der SU Gruppe auch signifikant erhöht, numerisch jedoch deutlich seltener (0,1% Linagliptin- versus 0,7% Glimepirid-Gruppe). Wesentliche Nebenwirkungen von Linagliptin traten nicht auf, mit Ausnahme eines um 21% - jedoch nicht signifikant - erhöhten Anstiegs der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (HR 1,21,  HR 0,92-1,59, p = 0,18). 

Wichtige Hinweise für die Diabetes-Behandlung

Diese Daten geben uns für die Behandlung des Typ-2-Diabetes wichtige Hinweise. Im Vergleich zu dem DPP-4-Inhibitor Linagliptin führt Glimepirid: 

1. zu einer erhöhten Rate an Hypoglykämien. Diese sollten wir nicht unterschätzen, auch wenn der Ausgangs-HbA1c-Wert mit 7,2% niedriger war, als es in der klinischen Praxis üblich ist, wenn mit SU gestartet wird. Doch im Vergleich zu einer Insulintherapie, die in Deutschland sehr häufig und unkritisch eingesetzt wird, scheinen schwerwiegende Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes unter SU im Vergleich zu Insulin seltener zu sein, wie eine Populations-basierte Studie aus der Region Detmold zeigt. In CAROLINA waren es in der Glimiperid- im Vergleich zu Linagliptin-Gruppe 25 zusätzliche Krankenhausaufenthalte. Denen gegenüber standen bei Linagliptin 20 zusätzliche Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

2. zu einer Gewichtszunahme. Diese ist aber auch bei der Insulintherapie nachzuweisen. So kam es bei der ORIGIN Studie in einer vergleichbaren Beobachtungszeit mit im Mittel ca. 30 E Insulin pro Tag  im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Gewichtszunahme von 2,1 kg. Insulin, egal ob es von außen gegeben oder endogen stimuliert, ist ein anaboles Hormon und blockiert die Lipolyse. Im Fall von SU gelangt das endogen sezernierte Insulin durch das Portalsystem direkt an seinen Wirkungsort der Leber, was sogar physiologischer ist.  

3. zu keiner erhöhten Raten an kardiovaskulären Ereignissen. Da die kürzlich publizierte CARMELINA Studie für Linagliptin im Vergleich zu Placebo ein unbedenkliches kardiovaskuläres Risikoprofil gezeigt hat, ist dies dann auch für Glimepirid zu bescheinigen. Diese Daten zeigen, dass Glimepirid weiterhin zum therapeutischen Handwerkzeug bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes gehören sollte.

Wenn es sich bei der CAROLINA Studie um einen Strafgerichtsprozess gehandelt hätte, bei dem Glimepirid angeklagt gewesen wäre kardiovaskuläre Ereignisse auszulösen, wäre das Urteil ein Freispruch 1. Klasse gewesen.