Nachrichten 22.07.2020

Myokardiale Hypertrophie: Therapieerfolg mit „Junk“-Nukleinsäuren?

Regulatorische RNA-Moleküle könnten ein therapeutischer Ansatzpunkt bei starker Hypertrophie des Herzmuskels werden. Eine RNA namens H19 hat jetzt in Krankheitsmodellen gut abgeschnitten. Aber es ist noch ein langer Weg.

Nukleinsäuren, insbesondere Ribonukleinsäuren (RNA), haben sich in den letzten Jahren bei unterschiedlichen Erkrankungen als neue therapeutische Optionen ins Spiel gebracht. Im kardiologischen Erkrankungsspektrum werden RNA-basierte Therapien unter anderem bei der ATTR-Amyloidose, aber auch bei der Hypercholesterinämie entwickelt oder sind schon zugelassen. Die meisten derzeitigen RNA-Therapien zielen darauf ab, für krankheitsrelevante Eiweiße codierende RNA-Moleküle abzuschalten oder zu hemmen.

Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover berichten jetzt über – noch frühe – Forschungsarbeiten zu einem etwas anderen, RNA-basierten Therapiekonzept, und zwar für Patienten mit pathologischer Herzmuskelhypertrophie. Hier wurde in den letzten Jahren der Krankheitsmechanismus zunehmend besser erforscht. Dabei wurden mehrere nicht-codierende RNA-Moleküle identifiziert, die die Hypertrophie entweder befördern oder davor schützen.

Hat H19 protektive Eigenschaften?

Solche nicht-codierenden Gensequenzen werden mitunter auch als „Junk“ bezeichnet. Eine dieser „long non-coding RNA“ (lncRNA) trägt den Namen H19. Mit ihr haben sich Dr. Janika Viereck und Anne Bührke vom Institut Molekulare und Translationale Therapiestrategien der Medizinischen Hochschule Hannover genauer beschäftigt. Die Wissenschaftlerinnen konnten unter anderem zeigen, dass H19 in Tiermodellen einer druckinduzierten myokardialen Hypertrophie stark herunterreguliert wird. Die These war daher, dass H19 protektive Eigenschaften im Hinblick auf die Entwicklung einer Hypertrophie haben könnte, vielleicht sogar therapeutisch einsetzbar ist.

Genau das konnten die Hannoveranerinnen in mehreren Experimenten demonstrieren. So war die druckinduzierte myokardiale Hypertrophie in Mäusen ohne H19-Gen stärker ausgeprägt als in normalen Mäusen. Wurde das H19-Gen mit Hilfe einer Gentherapie zugeführt, ließ sich der Verlauf der Herzinsuffizienz auch dann positiv beeinflussen, wenn die Hypertrophie schon manifest war. Dies funktionierte sowohl mit dem H19-Gen von Mäusen als auch mit dem von Menschen. Das spricht dafür, dass das Therapieprinzip auch bei menschlicher Herzhypertrophie funktionieren könnte.

Langer Weg bis zur Therapie

Die Forscherinnern haben auch versucht, den antihypertrophen Mechanismus der lncRNA H19 zu verstehen. Eine wichtige Rolle scheint dabei ein epigenetischer Regulierungskomplex namens PRC2 zu spielen. Er methyliert in Abwesenheit von H19 das antihypertroph wirksame Tescalcin-Gen. Durch diese Methylierung wird es inaktiviert und eine Hypertrophie damit begünstigt.

So vielversprechend das alles klingt, so kompliziert könnte die Entwicklung von H19-basierten Therapien werden. Denn anders als zum Beispiel kleine, interferierende RNA-Moleküle lassen sich die großen lncRNA-Moleküle nicht leicht unversehrt an ihren Wirkort bringen. Die Wissenschaftlerinnen regen deswegen an, anders als bei anderen RNA-basierten Therapien über Gentherapien nachzudenken, sodass H19-RNA-Moleküle gezielt in den Zellkernen der Kardiomyozyten gezielt werden können – ähnlich wie das auch bei den experimentellen Mäusen funktioniert hatte.

Literatur

Viereck J, Bührke A et al. Targeting muscle-enriched long non-coding RNA H19 reverses pathological cardiac hypertrophy. Eur Heart J 2020; 13. Juli 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa519

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