Vorhofflimmern plus Koronarstent: Goodbye klassische Triple-Therapie?

Eine duale  antithrombotische Therapie (orales Antikoagulans plus nur ein Thrombozytenhemmer) hat bei KHK-Patienten mit Vorhofflimmern und Stent-Implantation  ein günstigeres  Nutzen/Risiko-Profil  als die klassische Triple-Therapie  aus Vitamin-K-Antagonist  plus dualer Plättchenhemmung, wie eine  Metaanalyse jetzt belegt.

Das antithrombotische Management bei Patienten mit Vorhofflimmern und KHK, die einen Koronarstent erhalten, ist keine leichte Aufgabe. In Befolgung der Leitlinien verpflichtet die Stent-Implantation zu einer befristeten Therapie mit zwei  Thrombozytenhemmern (Duale Antiplättchen-Therapie oder DAPT mit ASS plus einem  P2Y12-Hemmer wie Clopidogrel), während das Vorhofflimmern bei erhöhtem Schlaganfallrisiko nach einer oralen Antikoagulation als Prophylaxe verlangt.

Bei Vorhofflimmern kann eine DAPT nicht die Antikoagulation als Thromboembolie-Prophylaxe  und bei Stent-Implantation die orale Antikoagulation nicht die DAPT als Stentthrombose-Prophylaxe ersetzen. Somit führt an der Triple-Therapie aus Antikoagulans und DAPT anscheinend kein Weg vorbei. In den Leitlinien wird sie jedenfalls empfohlen.

Blutungen als Limitierung der Triple-Therapie

Wichtigste  klinische Limitierung der intensivierten  Triple-Therapie ist aber das damit assoziierte Blutungsrisiko. Schwere Blutungen im Kontext einer PCI gehen mit einem erhöhten Sterberisiko einher. Diese Risikoerhöhung könnte direkt oder indirekt – etwa aufgrund des vorübergehenden oder permanenten Absetzens antithrombotischer  Medikationen – auf die Blutungen zurückzuführen sein.

Deshalb ist in der Forschung nach  neuen antithrombotischen Therapieregimen gesucht worden, die bei gleicher Reduktion thrombotischer Ereignisse zu deutlich weniger Blutungen führen.

In Studien wie WOEST, PIONEER-AF und RE-DUAL-PCI  sind  mittlerweile unterschiedliche „Mixturen“ aus oraler Antikoagulation  plus nur einem Thrombozytenhemmer  (in der Regel wurde ASS weggelassen)  mit der klassischen Triple-Therapie (Vitamin-K-Antagonist plus ASS und Clopidogrel) verglichen worden. In WOEST war das geprüfte duale Regime eine Kombination aus Vitamin-K-Antagonist plus Clopidogrel, in PIONEER-AF eine Kombination aus Rivaroxaban  (15 mg/Tag bzw. 2x2,5 mg/Tag) plus Clopidogrel  und in RE-DUAL-PCI eine Kombination aus Dabigatran (110 mg oder 150 mg/Tag) plus P2Y12-Hemmer (Clopidogrel oder Ticagrelor).

In allen Studien zeigte sich, dass die Blutungsrate unter der jeweiligen dualen antithrombotischen Therapie signifikant niedriger war als unter der klassischen Triple-Therapie.  im Hinblick auf die  Inzidenz ischämischer  Ereignisse  wurden dagegen keine relevanten Unterschiede beobachtet. Allerdings sind  die bisherigen Studien aus statistischer Sicht alle zu klein, um die Wirkung dieser antithrombotischen Strategien auf die Inzidenz kardiovaskuläre  Ereignisse zuverlässig klären zu können.

Daten aus vier randomisierten Studien gepoolt

Eine Gruppe internationaler Forscher um Dr. Deepak Bhatt von der Harvard Medical School in Boston  hielt es deshalb für angebracht, die gepoolten Daten aller einschlägigen randomisierten Studien zwecks Steigerung der statistischen Teststärke („power“) in eine Metaanalyse einfließen zu lassen. Außer den drei bereits genannten Studien wurde dafür  auch noch  die ISAR-TRIPLE-Studie herangezogen. Nicht berücksichtigt wurden die Daten aus dem PIONEER-AF-Studienarm, in dem Rivaroxaban bei 709 Patienten in der  niedrigen Dosierung von 2,5 mg  zweimal täglich zum Einsatz kam. Zusammen bringen es  die vier Studien auf 5317 Teilnehmer.

Duale Therapie ist sicherer

Das Ergebnis der Metaanalyse  entspricht – wenngleich auf robusterer Basis - dem der Einzelstudien: Das Risiko für Blutungen (schwere oder leichtere Blutungen gemäß TIMI-Definition)  war in der Gruppe mit dualer antithrombotischer Therapie  relativ um 47% niedriger als in der Gruppe mit klassischer Triple-Therapie (4,3% vs. 9,0%). Auch das Risiko für intrakranielle Blutungen war relativ um 42% geringer, wobei dieser Unterschied zugunsten der dualen antithrombotischen Therapie nicht signifikant war.

Kein Unterschied bei kardialen Ereignissen

Dagegen  erwiesen sich die Raten für schwerwiegende kardiale Ereignisse  - letztere wurden gemäß ihrer Definition in den jeweiligen Studienprotokollen berücksichtigt – als nicht signifikant unterschiedlich (10,4% vs. 10,0%). Auch die separate Analyse  einzelner Komponenten wie Gesamtmortalität, kardial bedingte Mortalität, Myokardinfarkt und  Stentthrombose  ergab keine relevanten  klinischen Unterschiede zwischen dualer Therapie und Triple-Therapie.

Die „robusteren“ Ergebnisse der Metaanalyse stützen nach  Einschätzung ihrer Autoren sie Sichtweise, dass eine duale antithrombotische Therapie für viele KHK-Patienten  mit Vorhofflimmern die bessere Option für die Nachbehandlung nach einer PCI ist.

Noch viel Klärungsbedarf

Abschließend geklärt ist damit die Frage, welches antithrombotische Therapieregime im  individuellen Fall die beste Balance zwischen Thrombose- und Blutungsrisiko bei  Patienten mit Vorhofflimmern und  Stent-Implantation  ermöglicht, aber noch lange nicht. Soll  bei der Wahl eines NOAK für die Antikoagulation  die volle oder eine reduzierte Dosis zur Anwendung kommen?  Soll grundsätzlich auf ASS zugunsten eines P2Y12-Hemmers verzichtet werden oder ASS doch  beibehalten werden? Und welcher P2Y12-Hemmers wäre dann in welcher Dosierung der beste  Kombinationspartner für welches Antikoagulans?  

Derzeit laufende  größere Studien wie AUGUSTUS (mit Apixaban) und ENTRUST-AF-PCI  (mit Edoxaban)  werden möglicherweise  zur weiteren Klärung dieser Fragen beitragen.  Deutsche Kardiologen  prüfen in der  Mitte 2016 gestarteten und vergleichsweise kleinen  APPROACH-ACS-AF-Studie, ob sich  durch eine Zweifachtherapie, bestehend aus  Apixaban und Clopidogrel, im Vergleich zur herkömmlichen Triple-Therapie  mit ASS, Clopidogrel und einem Vitamin-K-Antagonisten  das Risiko für Blutungskomplikationen signifikant verringern lässt.