Nachrichten 12.10.2016

Auch FDA bekräftigt Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban

Nach der europäischen Zulassungsbehörde EMA hat nun auch die US-Gesundheitsbehörde FDA das positive Nutzen-Risiko-Profil von Rivaroxaban in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern definitiv bestätigt. Anlass waren Diskussionen über eine potenzielle Fehlfunktion der in der ROCKET-AF-Studie verwendeten INR-Messgeräte und deren mögliche Auswirkungen auf die Ergebnisse.

Nachdem jüngst die Diskussion über die Integrität der zulassungsrelevanten ROCKET-AF-Studie mit Rivaroxaban (Warenzeichen: Xarelto) erneut aufgeflammt war, bezieht nach der EMA nun auch die US-Gesundheitsbehörde FDA klare Stellung in der Sache. In einer aktuellen Pressemitteilung kommt die Behörde zu dem Schluss, „dass Xarelto eine sichere und effektive Alternative zu Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern ist“.

Als Reaktion auf den laut gewordenen Verdacht, dass eine Fehlfunktion der in der ROCKET AF Studie eingesetzten INR Messgeräte die Ergebnisse hinsichtlich der Sicherheit und des Nutzen-Risiko-Profils von Rivaroxaban verändert haben könnte, hatte auch die FDA mehrere Analysen der Studiendaten in die Wege geleitet. Bezüglich der Fehleranfälligkeit teilt die Behörde jetzt mit, dass die Effekte auf Schlaganfälle und Blutungen einschließlich intrakranielle Blutungen „minimal waren“.

INR-Messgeräte lösen Kontroverse aus

Jahre nach ihrer Erstpublikation hatten sich an der ROCKET-AF-Studie Diskussionen über die Validität ihrer Ergebnisse entzündet. Diese Studie hatte bekanntlich ergeben, dass der direkte Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Risikopatienten mit Vorhofflimmern dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin bezüglich Wirksamkeit nicht nachsteht und in puncto intrakranielle sowie tödliche Blutungen sicherer ist.

Ausgangspunkt der Kontroverse über die Bewertung dieser Ergebnisse war ein im Dezember 2014 wegen potenzieller Fehlfunktion erfolgter Rückruf von zwei INR-Monitoring-Systemen (Alere INRatio und INRatio2 PT/INR) durch die US-Gesundheitsbehörde FDA. Demnach sollen die „Point-of-Care“-Messgeräte unter bestimmten Bedingungen (abnorme Hämatokrit-Werte, hohe Fibrinogenspiegel, Blutungen) INR-Werte angezeigt haben, die niedriger als die im Labor bestimmten Werte waren.

Die gleichen Messgeräte waren auch in der bereits 2010 beendeten ROCKET-AF-Studie zur Gerinnungsmessung im Warfarin-Arm verwendet worden. Nun war die Frage, ob fehlerhafte Gerinnungsmessungen die Studienergebnisse entscheidend beeinflusst hatten. Die Anzeige zu niedriger INR-Werte hätte ja bewirkt haben können, dass höhere Warfarin-Dosen als nötig verordnet und dadurch mehr Blutungen provoziert wurden. Das hätte die Prophylaxe mit Rivaroxaban im Vergleich vorteilhafter erscheinen lassen, als sie in Wahrheit ist.

Re-Analyse spricht gegen Auswirkungen

Das Leitungsgremium der Studie ROCKET-AF und das Duke Clinical Research Institute (DCRI) hatte deshalb umgehend eine Re-Analyse von Daten der mehr als 14.000 Studienteilnehmer in die Wege geleitet und veröffentlicht (N Engl J Med 2016, online 3. Februar). Festgestellt wurde, dass bei 37% aller Teilnehmer prädisponierende Bedingungen für mögliche Fehlfunktionen der INR-Messgeräte gegeben waren, bei 67% hingegen nicht. Außer im Gesamtkollektiv verglichen die Untersucher auch in diesen beiden Subgruppen Rivaroxaban und Warfarin hinsichtlich Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte.

In den Subgruppen mit und ohne prädisponierende Bedingungen für fehlerhafte Messungen stimmten die Ergebnisse jeweils mit denen im Gesamtkollektiv überein. In der für Messfehler vermeintlich anfälligeren Subgruppe traten Blutungen unter Rivaroxaban sogar tendenziell etwas häufiger auf als unter Warfarin. Die Studienautoren schlossen daraus, dass eine mögliche Anzeige zu niedriger INR-Werte keine signifikanten Auswirkungen auf die primären ROCKET-AF-Ergebnisse zur relativen Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban hatte.

Auch EMA hält an positiver Bewertung  fest

Zu dieser Einschätzung war in der Folge auch die EMA nach eigenen Prüfungen der Daten gelangt. Im Februar 2016 ließ die Behörde wissen, dass sie sich hinsichtlich der Bewertung der Sicherheit und des Nutzen-Risiko-Profils von Rivaroxaban zu keiner Änderung veranlasst sehe. Wörtlich hieß es: „Nach weiteren Analysen von Daten der ROCKET-AF-Studie, bei denen der Defekt des INR-Messgerätes berücksichtigt wurde, kommt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA zu dem Schluss, dass mögliche ungenaue Messungen mit dem defekten Gerät nur marginale Auswirkungen auf die Studienergebnisse haben würden und dass die Sicherheit von Xarelto unverändert bleibt.“

Literatur

Pressemitteilung der FDA: “FDA analyses conclude that Xarelto clinical trial results were not affected by faulty monitoring device” vom 11. Oktober 2016

Patel M. R. et al.: Point-of-Care Warfarin Monitoring in the ROCKET AF Trial, N Engl J Med 2016; 374:785-788

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